Νέα μελέτη αποκαλύπτει ισχυρή λειτουργία μιας ενιαίας πρωτεΐνης που ελέγχει τη νευροδιαβίβαση

The Dangers of Cigarette Smoking (Απρίλιος 2019).

Anonim

Οι επιστήμονες στο Weill Cornell Medical College έχουν ανακαλύψει ότι η μεμονωμένη πρωτεΐνη - άλφα 2 δέλτα - ασκεί μια λειτουργία τύπου spigot, ελέγχοντας τον όγκο των νευροδιαβιβαστών και άλλων χημικών ουσιών που ρέουν μεταξύ των συνάψεων των εγκεφαλικών νευρώνων. Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο διαδίκτυο στη Φύση, δείχνει πώς τα εγκεφαλικά κύτταρα μιλούν μεταξύ τους μέσω αυτών των σημάτων, αναμεταδίδοντας σκέψεις, συναισθήματα και δράση και αυτό το ισχυρό μόριο παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση της αποτελεσματικής επικοινωνίας.
Στη μελέτη, οι ερευνητές προτείνουν επίσης πώς θα μπορούσε να λειτουργήσει το ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο Lyrica. Η πρωτεΐνη άλφα 2 δέλτα είναι ο στόχος αυτού του φαρμάκου και η νέα εργασία προτείνει μια προσέγγιση για τον τρόπο με τον οποίο άλλα φάρμακα θα μπορούσαν να αναπτυχθούν που αποτελεσματικά στρίψιμο συγκεκριμένες νευροδιαβιβαστές καρφιά και μακριά για τη θεραπεία νευρολογικών διαταραχών. Τα ευρήματα της έρευνας εξέπληξαν την ερευνητική ομάδα, η οποία περιλαμβάνει επιστήμονες από το University College του Λονδίνου.
"Είμαστε έκπληκτοι ότι οποιαδήποτε πρωτεΐνη έχει τέτοια δύναμη", λέει ο επικεφαλής ερευνητής της μελέτης Dr. Timothy A. Ryan, καθηγητής Βιοχημείας και αναπληρωτής καθηγητής Βιοχημείας στην Αναισθησιολογία στο Weill Cornell Medical College. "Είναι πράγματι σπάνιο να εντοπίσουμε τη λειτουργία ενός βιολογικού μορίου που είναι τόσο ισχυρή, που φαίνεται να ελέγχει την αποτελεσματικότητα της νευροδιαβίβασης".
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το άλφα 2 καθορίζει πόσα κανάλια ασβεστίου θα υπάρχουν στη συναπτική σύνδεση μεταξύ των νευρώνων. Η μετάδοση χημικών σημάτων ενεργοποιείται στη σύναψη με την είσοδο ασβεστίου σε αυτά τα κανάλια, οπότε ο όγκος και η ταχύτητα της νευροδιαβίβασης εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα αυτών των καναλιών.
Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η αφαίρεση του άλφα 2 από τα εγκεφαλικά κύτταρα εμπόδισε τα κανάλια ασβεστίου να φτάσουν στη σύναψη. "Αν όμως προσθέσετε περισσότερα δέλτα άλφα 2, μπορείτε να τριπλασιάσετε τον αριθμό των καναλιών στις συνάψεις", λέει ο Δρ Ryan. "Αυτή η αλλαγή στην αφθονία ήταν στενά συνδεδεμένη με το πόσο καλά οι συνάψεις πραγματοποιούν τη λειτουργία τους, δηλαδή την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών".
Πριν από αυτή τη μελέτη, ήταν γνωστό ότι το Lyrica, το οποίο χρησιμοποιείται για νευροπαθητικό πόνο, κρίσεις και ινομυαλγία, συνδέεται με άλφα 2 δέλτα, αλλά ελάχιστα έγινε κατανοητό για το πώς αυτή η πρωτεΐνη λειτουργεί για τον έλεγχο των συνάψεων.
Ανυψώστε την κουκούλα
Ο Δρ Ράιαν κατασκευάζει αυτό που ονομάζει «εγχειρίδιο καταστήματος» νευρολογικής λειτουργίας, μεγάλο μέρος του οποίου επικεντρώνεται στη συναπτική νευροδιαβίβαση. Το 2007 και το 2008, ανακάλυψε σημαντικές ενδείξεις για το πώς οι νευρώνες ανασυσκευάζουν τα χημικά που χρησιμοποιούνται για να σηματοδοτούν τις συνάψεις. Το 2011, ο Δρ Ryan ανακάλυψε ότι οι διαφορετικοί νευρώνες συντονίζουν διαφορετικά την ταχύτητα με την οποία συσκευάζουν αυτές τις χημικές ουσίες. Και σε πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στις 29 Απριλίου στο Nature Neuroscience, περιέγραψε για πρώτη φορά τους μοριακούς μηχανισμούς της συνάψεως που ελέγχουν την απελευθέρωση ντοπαμίνης, έναν κρίσιμο νευροδιαβιβαστή.
"Ψάχνουμε για πρώτη φορά κάτω από την κουκούλα αυτών των μηχανών", λέει. "Πολλές νευρολογικές παθήσεις θεωρούνται ότι προέρχονται από παθολογικές καταστάσεις της συναπτικής λειτουργίας, η σύναψη είναι τόσο περίπλοκη, τουλάχιστον μερικές χιλιάδες γονίδια ελέγχουν τον τρόπο με τον οποίο λειτουργούν." Η επισκευή τους μέσω της θεραπείας απαιτεί να κατανοήσουμε πώς λειτουργούν.
Ο Δρ Ράιαν και η ομάδα του χρησιμοποιούν συχνά δύο εργαλεία για τη διεξαγωγή αυτών των μελετών - συνδέουν τις φθορίζουσες ετικέτες με τα μόρια που εμπλέκονται στη συναπτική λειτουργία και χρησιμοποιούν τεχνολογία εξαιρετικά ευαίσθητης μικροσκοπίας για να παρακολουθήσουν τα μόρια αυτά κοντά και σε πραγματικό χρόνο.
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν την ίδια εργαλειοθήκη για να εξετάσουν τη λειτουργία των διαύλων ασβεστίου, η οποία προκαλεί νευροδιαβίβαση. «Σε όλες τις συνάψεις, η έκκριση ενός νευροδιαβιβαστή οδηγείται από την άφιξη ενός ηλεκτρικού παλμού που ξεκίνησε από έναν άλλο νευρώνα», λέει ο Δρ Ryan. Όταν αυτή η ώθηση φτάσει στο νευρικό τερματικό ενεργοποιεί το άνοιγμα των διαύλων ασβεστίου. Το ασβέστιο που βγαίνει είναι το βασικό σκανδάλη που οδηγεί μια σύναψη για να εκκρίνει τον νευροδιαβιβαστή του.
«Έχουμε γνωρίσει για τον περασμένο μισό αιώνα ότι το ασβέστιο είναι βασικός ελεγκτής της νευροδιαβίβασης», λέει. "Κάθε μικρή αλλαγή στην εισροή ασβεστίου έχει μεγάλη επίδραση στη νευροδιαβίβαση."
Οι πρωτεΐνες πράττουν όπως μια ετικέτα αποστολής
Αλλά ο αριθμός των διαύλων ασβεστίου στη σύναψη δεν είναι στατικός. Οι νευρώνες αντικαθιστούν συνεχώς τα φθαρμένα κανάλια και για να το κάνουν, χτίζουν τα κανάλια στο σώμα των κυττάρων του νευρώνα και στη συνέχεια τα συσκευάζουν και τα μεταφέρουν στο νευρικό τερματικό. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτό είναι ένα πολύ μακρύ ταξίδι - όσο λίγα πόδια, όπως η απόσταση μεταξύ του εγκεφάλου και της βάσης του νωτιαίου μυελού ή το μήκος ενός ποδιού.
Στη μελέτη, οι επιστήμονες επισήμανε τις φθορίζουσες πρωτεΐνες πάνω σε ένα γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη που κάνει ένα κανάλι ασβεστίου και το έδωσε στους νευρώνες. Στη συνέχεια παρακολούθησαν την πρόοδο των νεοσυσταθέντων καναλιών καθώς έκαναν το δρόμο τους, από την ημέρα 4 έως την ημέρα επτά, από τα σώματα των νευρώνων έως τη σύναψη.
Επίσης, χειραγωγήθηκαν τα επίπεδα του άλφα 2 δέλτα, ένας ύποπτος συνεργάτης του καναλιού ασβεστίου, και ανακάλυψαν ότι όταν αυξήθηκε η πρωτεΐνη, μεταφέρθηκαν περισσότερα κανάλια ασβεστίου στη σύναψη. Λιγότερο άλφα 2 δέλτα μείωσε τη ροή. "Ανακαλύψαμε ότι το δελτίο άλφα 2 έλαβε την απόφαση για το πόσα κανάλια ασβεστίου θα έπρεπε να αποσταλούν στο μήκος του νευρώνα στη σύναψη", λέει ο Δρ Ryan. "Είναι σαν τα κανάλια να μην μπορούν να μεταφερθούν χωρίς μια ετικέτα αποστολής άλφα 2".
Ωστόσο, η ερευνητική ομάδα βρήκε ότι το δέλτα άλφα 2 πρέπει να λειτουργεί σε δύο τουλάχιστον στάδια. Όταν εξασθένησαν ένα κομμάτι άλφα 2 δέλτα που μοιάζει με πρωτεΐνες που εμπλέκονται στο πώς δεσμεύονται τα κύτταρα μεταξύ τους, διαπίστωσαν ότι αυτό το σπασμένο δέλτα άλφα 2 θα μπορούσε ακόμα να βοηθήσει τα κανάλια ασβεστίου να μεταφερθούν στις συνάψεις. Αλλά από τη στιγμή που εκεί, δεν βοηθούσαν πλέον την απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή. "Αυτό σημαίνει ότι όχι μόνο βοηθά το δελτίο άλφα 2 να αποσύρει τα κανάλια ασβεστίου, αλλά υπονοεί επίσης ότι κάτι στην synapse πρέπει να υπογράψει τη λήψη των διαύλων ασβεστίου, τοποθετώντας τα στο σωστό μέρος για να κάνουν τη δουλειά τους, Λέει ο Δρ. Ryan.
Οι ερευνητές προτείνουν ότι η Lyrica θα μπορούσε να λειτουργήσει παρεμβαίνοντας σε αυτό το τελευταίο βήμα από τότε που το κομμάτι του άλφα 2 δέλτα "έσπασε" που εμποδίζει την υπογραφή, μοιάζει με μέρη πρωτεϊνών που τους επιτρέπει να κολλήσουν μεταξύ τους σε ένα είδος χειραψίας.
Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι μελλοντικές θεραπείες που σχεδιάστηκαν για να χειραγωγήσουν τη νευροδιαβίβαση θα μπορούσαν να προσπαθήσουν να στοχεύσουν αυτή τη διαδικασία χειραψίας, λέει ο Δρ Ryan. Για να γίνει αυτό, θα απαιτηθεί από τους ερευνητές να αναγνωρίσουν τον αγνοούμενο συνεργάτη στη χειραψία.
"Ελπίζουμε ότι αυτά τα συναρπαστικά ευρήματα παρέχουν μια νέα κατεύθυνση για το πώς να κάνουν καλύτερα φάρμακα για τον έλεγχο της επικοινωνίας μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων", λέει ο Δρ. Ryan.